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“仿制藥一致性評(píng)價(jià)“迫在眉睫

來(lái)源:先路醫(yī)藥  發(fā)布時(shí)間:2015-12-21  瀏覽量:2633

繼11月18日CFDA發(fā)布了《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見（征求意見稿）》意見的公告（2015年第231號(hào)）之后，各種關(guān)于一致性評(píng)價(jià)的議論聲便撲面而來(lái)，與此同時(shí)，總局相繼還發(fā)布了227號(hào)文和230號(hào)文等系列相關(guān)政策，各種關(guān)于注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)/企業(yè)自行撤回/臨床數(shù)據(jù)造假行為的公告更像定時(shí)炸彈，各大企業(yè)面對(duì)如此形勢(shì)，也是絞盡腦汁，吵得沸沸揚(yáng)揚(yáng)。

其實(shí)，這是一場(chǎng)食藥總局謀劃已久的計(jì)劃，只是誰(shuí)也沒有想到它的決心會(huì)有如此之大。相關(guān)企業(yè)和機(jī)構(gòu)以為總不會(huì)來(lái)的“狼”終于來(lái)了，而且來(lái)勢(shì)洶洶。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的研究主體和對(duì)象

CFDA發(fā)文里已經(jīng)明確規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的主體，同時(shí)注冊(cè)申請(qǐng)人（即藥品生產(chǎn)企業(yè)）在仿制藥一致性評(píng)價(jià)中需監(jiān)督承擔(dān)BE試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及相關(guān)責(zé)任人按試驗(yàn)方案組織BE試驗(yàn)。對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，凡沒有按照與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則審批的，均需按照上述原則開展一致性評(píng)價(jià)。

據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)有近5000家藥企，其中仿制藥企業(yè)占90%以上。根據(jù)食藥總局的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，中國(guó)已有的藥品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)高達(dá)18.9萬(wàn)個(gè)，95%以上為仿制藥。因此，仿制藥一致性評(píng)價(jià)將是一項(xiàng)浩大的工程。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的緊迫性

CFDA發(fā)布的231號(hào)文里指出：對(duì)2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底之前完成一致性評(píng)價(jià)，屆時(shí)沒有通過(guò)評(píng)價(jià)的，注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)。對(duì)2007年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和2007年以后批準(zhǔn)上市的仿制藥品，自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3年內(nèi)仍未通過(guò)評(píng)價(jià)的，注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

當(dāng)前階段（2015年-2018年）：完成2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄中化學(xué)藥品仿制藥的口服固體制劑。據(jù)中檢院統(tǒng)計(jì)，2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄中化學(xué)藥品仿制藥的口服固體制劑品種總計(jì)300多個(gè)，涉及17897個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)1883家。

對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，在政策發(fā)布的那一刻開始，一場(chǎng)與時(shí)間的爭(zhēng)奪賽就已經(jīng)拉開，留個(gè)企業(yè)的時(shí)間不到3年了，在這種大洗牌的形勢(shì)下，強(qiáng)者會(huì)越強(qiáng)，弱者會(huì)越弱，誰(shuí)能在這三年內(nèi)搶奪先機(jī)站穩(wěn)腳跟，誰(shuí)就有可能在未來(lái)贏得一方天地。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的懲戒措施

1）至2018年，國(guó)家基本藥物目錄中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑品種未予通過(guò)評(píng)價(jià)的，不得上市。其他品種，自首家品種通過(guò)評(píng)價(jià)后，其他同品種在3年內(nèi)未通過(guò)評(píng)價(jià)的，不得上市。

2）藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期屆滿時(shí)仍未通過(guò)評(píng)價(jià)的，予以注銷。

3）同一品種達(dá)到3家以上通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的，在招標(biāo)采購(gòu)、醫(yī)保報(bào)銷等方面不再選用未通過(guò)評(píng)價(jià)的品種。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的研究?jī)?nèi)容

CFDA發(fā)文里指出：原則上企業(yè)應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，允許企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用體外溶出度試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)的品種，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評(píng)價(jià)。開展體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)時(shí)，企業(yè)應(yīng)根據(jù)仿制藥生物等效性試驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定組織實(shí)施。對(duì)無(wú)參比制劑的，企業(yè)需按照有關(guān)要求進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)。

針對(duì)上述要點(diǎn)，大家可以參考CFDA公布的《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（BE）、《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（PE）、《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（PE）、《化學(xué)仿制藥生物等效性試驗(yàn)備案管理規(guī)定》（BE）。也可以參看美國(guó)橘皮書Orange Book。

需要補(bǔ)充的是，企業(yè)應(yīng)該關(guān)注CFDA發(fā)布的關(guān)于撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)的相關(guān)公告，藥明康德新藥開發(fā)有限公司高級(jí)副總裁牟驊分析認(rèn)為，企業(yè)撤回藥品的注冊(cè)申請(qǐng)，可能基于申報(bào)資料的形式/程序以及內(nèi)容/質(zhì)量?jī)纱蠓矫娴脑颉Ｈ缦登罢?，則在進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整后應(yīng)能符合要求，重新申報(bào)后問(wèn)題不大，但需為此付出時(shí)間成本和注冊(cè)成本。如系后者，則可能須進(jìn)行額外的/進(jìn)一步的研究，甚至重新開展研究，然后重新遞交申請(qǐng)。如果申請(qǐng)人撤回申請(qǐng)又不再重新遞交，那就意味著放棄該申報(bào)項(xiàng)目，相關(guān)的前期投資也就打水漂。

所以，企業(yè)在進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)的過(guò)程中，能做到產(chǎn)品的質(zhì)量和生物等效性與參比制劑均一致，只需完成補(bǔ)充申請(qǐng)即可；若產(chǎn)品的質(zhì)量或生物等效性與參比制劑不一致，則需重新開展研究、重新遞交申請(qǐng)，若遇到這種情況，建議企業(yè)最好找專業(yè)的CRO公司（醫(yī)藥研發(fā)外包機(jī)構(gòu)），他們擁有一套完整的研發(fā)思路，配有全套的研發(fā)設(shè)備，具備專業(yè)的科研人員，專業(yè)的人做專業(yè)的事，往往事半功倍。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的基本程序

在CFDA發(fā)布的257號(hào)文里有明確的介紹。歸結(jié)起來(lái)，其流程如下：①注冊(cè)申請(qǐng)人需將試驗(yàn)方案提請(qǐng)承擔(dān)BE試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)倫理審查，并與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽署BE試驗(yàn)合同；②開展生物等效性試驗(yàn)前30天，在BE試驗(yàn)備案信息平臺(tái)進(jìn)行備案；③開展BE試驗(yàn)；④BE試驗(yàn)完成或因故終止一年內(nèi)，在備案平臺(tái)提交BE試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告或情況說(shuō)明。

這里一定要注意幾點(diǎn)：1）未按規(guī)定備案而開展的BE試驗(yàn)的，食藥總局直接不受理。2）1年內(nèi)未提交受試者入組試驗(yàn)信息的，注冊(cè)申請(qǐng)人須說(shuō)明情況；2年內(nèi)未提交受試者入組試驗(yàn)信息的，所獲得備案號(hào)自行失效。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的利于弊

食藥總局對(duì)于企業(yè)開展一致性評(píng)價(jià)工作采取鼓勵(lì)政策：

1）由食品藥品監(jiān)管總局向社會(huì)公布；

2）社會(huì)各部門的支持：社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持；發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)藥品企業(yè)的技術(shù)改造也會(huì)給予支持。

3）可在產(chǎn)品上貼標(biāo)識(shí)：企業(yè)可在藥品說(shuō)明書、標(biāo)簽中標(biāo)示體內(nèi)評(píng)價(jià)和體外評(píng)價(jià)標(biāo)識(shí)；

4）委托生產(chǎn)的綠色通行證：企業(yè)可以申報(bào)作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相關(guān)法律責(zé)任。

5）藥品的優(yōu)選采購(gòu)權(quán)：醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購(gòu)并在臨床中優(yōu)先選用。同一品種達(dá)到3家以上通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的，在集中采購(gòu)等方面不再選用未通過(guò)評(píng)價(jià)的品種。

“中國(guó)原有的近5000藥企，有可能壓縮到2000多個(gè)，強(qiáng)者會(huì)越強(qiáng)，弱者會(huì)越弱。中國(guó)藥企整體研發(fā)實(shí)力將有大幅度提升。”北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心負(fù)責(zé)人史立臣預(yù)測(cè)，中國(guó)未來(lái)三到五年，生產(chǎn)和研發(fā)成本、運(yùn)營(yíng)成本都會(huì)上升，藥企的利潤(rùn)會(huì)持續(xù)下降，實(shí)際上中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展最核心的就是政策，一切變化和發(fā)展都是基于政策。所以明年藥企不會(huì)太好過(guò)，一批生產(chǎn)能力、競(jìng)爭(zhēng)能力弱的企業(yè)會(huì)被淘汰。中國(guó)未來(lái)三到五年的藥企利潤(rùn)率會(huì)持續(xù)下降，生產(chǎn)和研發(fā)成本、運(yùn)營(yíng)成本都在上升。

未來(lái)，高質(zhì)量的國(guó)產(chǎn)仿制藥也勢(shì)必會(huì)對(duì)外企在中國(guó)的市場(chǎng)造成沖擊。藥明康德新藥開發(fā)有限公司的高級(jí)副總裁牟驊認(rèn)為，將來(lái)，隨著國(guó)產(chǎn)仿制藥質(zhì)量的提高，進(jìn)口原研藥和進(jìn)口仿制藥不會(huì)像現(xiàn)在這樣在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)獨(dú)霸天下。同時(shí)，還可以促進(jìn)和帶動(dòng)中國(guó)的國(guó)產(chǎn)仿制藥走出國(guó)門?！爸袊?guó)是仿制藥生產(chǎn)和消費(fèi)大國(guó)，將來(lái)有一天也會(huì)成為世界仿制藥出口大國(guó)，現(xiàn)在僅僅是拉開了一個(gè)序幕?！?/span>

“我們要從仿制藥大國(guó)轉(zhuǎn)變?yōu)閯?chuàng)新藥強(qiáng)國(guó)，這個(gè)過(guò)程必須經(jīng)歷，而且來(lái)得越早越好?！眹?guó)家行政學(xué)院副教授胡穎廉認(rèn)為，提高仿制藥質(zhì)量水平，是優(yōu)化我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，提升創(chuàng)新能力和保障藥品整體安全的根本舉措，其思路總體上包括優(yōu)化存量和嚴(yán)格增量?jī)煞矫?。盡管短期內(nèi)會(huì)給一些藥企帶來(lái)難度甚至“陣痛”，但從整體看利遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于弊。